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| 当前位置：臭氧治疗仪 >> 学术动态 >> 【最新学术】三氧疗法作为COVID-19辅助疗法的基本原理 |
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“使用三氧来抵消内皮功能障碍，调节免疫反应并充当针对Covid-19的病毒制剂是合理的”。 医用三氧可以帮助减轻肺部炎症，减慢病毒生长，调节肺循环和氧合作用并预防微血管血栓形成。三氧疗法被认为是可行，方便且易于实施的辅助疗法。 这是发表在《医学气体研究》（Medical Gas Research）上的科学研究文章“三氧疗法作为COVID-19中的辅助疗法的理论依据：叙述性综述”的内容。 小编简单编译分享给大家。 图片 摘要 冠状病毒病2019（COVID-19）是由新型严重急性呼吸综合征-冠状病毒2引起的呼吸系统疾病，其临床表现从轻度，类似流感的症状到严重的呼吸功能不全和多器官衰竭不等。症状较重的患者可能需要重症监护治疗，面临很高的死亡风险。而且，这些患者中经常发生血栓形成并发症，例如肺栓塞和弥散性血管内凝血。实际上，COVID-19的特征是类似于细胞因子风暴的异常炎症反应，这与内皮功能障碍和微血管并发症有关。迄今为止，尚无针对COVID-19及其危及生命的并发症的特殊治疗方法。免疫调节药 目前正在使用诸如羟氯喹和白介素6抑制剂之类的药物，以及诸如肝素和低分子量肝素之类的抗血栓药物，具有一定的益处。三氧疗法包括施用三氧和氧气的混合物（称为医用三氧），作为一种用于多种疾病的非常规医学实践，使用了一个多世纪。COVID-19中的医用三氧原理是可以对比内皮功能障碍，调节免疫反应并起病毒作用。因此，医用三氧可以帮助减少肺部炎症，减慢病毒生长，调节肺循环和氧合作用并防止微血管血栓形成。三氧疗法可能被认为是可行的， 关键字： COVID-19；细胞因子风暴 内皮功能障碍 免疫调节 医用三氧 三氧疗法；三氧; SARS-COV-2; 病毒 介绍 冠状病毒病2019（COVID-19）是由新型严重急性呼吸综合征（SARS）-冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的疾病，该病毒属于引起SARS和中东的病毒的同一家族呼吸综合症（MERS），于2019年12月在中国湖北省的武汉首次报道。[1] COVID-19具有广泛的临床表现，从轻度，类似流感的症状到严重的间质性肺炎。 症状较严重的患者可能由于急性呼吸衰竭，需要机械通气和呼气末正压高而需要接受重症监护，并面临很高的死亡风险。[2]COVID-19可引起异常的炎症反应，确实类似于“细胞因子风暴”，其特征是血浆C反应蛋白，铁蛋白，促炎细胞因子（白介素（IL）-1β，IL-6，IL-12 ，肿瘤坏死因子，干扰素-γ）和CD16 +和CD56 +淋巴细胞数量减少。[3]这种炎症模式与严重的SARS患者[4]不同，并且与适应性免疫的基础类似。[5]除抗病毒药物外，目前还规定了免疫调节剂，例如抗类风湿关节炎药物（氯喹，羟氯喹和托珠单抗，一种靶向IL-6的人源化单克隆抗体）作为COVID-19的辅助治疗方法。[6]免疫活化与内皮功能障碍和微血管并发症有关，[7]伴有严重的间隔毛细血管损伤，其特征是壁和腔内纤维蛋白沉积，中性粒细胞渗透到肺泡间隔以及末端补体成分的大量沉积，与持续的全身性与促凝状态相关的替代和基于凝集素的补体途径的激活。[8]COVID-19还可以确定血栓并发症：1.4％的死亡患者符合国际血栓形成和止血协会的弥散性血管内凝血标准，D-二聚体和纤维蛋白原水平的增加证明了这一点，抗凝血酶水平降低并且自发地增加了的国际标准化比率的长度，[9]而存活的患者中只有0.6％符合这些标准[10]；肺充血伴微血管血栓形成和阻塞是病理上最相关的方面。[3]病理结果包括“斑点肺”，其中充血/出血性区域与正常肺区域共存。还有血管肥大，增大（最多20倍），以及管状肺血管，微血栓形成，其次是口径下降。在肺泡中，典型的发现是弥漫性肺泡损伤，伴有肺细胞脱落，透明膜形成和纤维化渗出物。[11]为了表明凝血功能障碍的系统性起源，越来越多的证据表明中心线血栓形成和血管闭塞事件（例如，缺血性肢体）。[12]此外，越来越多的证据表明其他SARS-CoV2相关血管炎，例如皮肤紫癜[8]和脑血管意外。[13] 确实，肝素已被证明对这些患者有用：大剂量肝素已成功用于中重度COVID-19形式的患者。[14]其他正在研究的治疗方法包括去纤蛋白去纤颤素，具有抗凝血特性并用于治疗静脉阻塞性疾病的单链寡核苷酸混合物（NCT04335201）和组织纤溶酶原激活剂。[15]然而，即使这些方法似乎奏效，但它们是对症治疗，并不作用于内皮功能障碍的病因。 在这种情况下，必须找到新的治疗选择。一个有趣的选择可能是三氧疗法。在本篇简短的综述中，我们描述了COVID-19中三氧疗法的潜在益处。在PubMed和Embase上进行了文献检索，包括“三氧”，“医用三氧”，“内皮功能障碍”，“细胞因子风暴”，“休克”和“ ARDS”作为检索词。在ClinicalTrial.gov上进行了其他搜索，包括“三氧”，“ COVID-19”，“ SARS-CoV-2”和“氧气疗法”。 什么是三氧疗法？ 三氧是氧的同素异形体，分子由三个氧原子组成。三氧是一种强大的氧化剂，可通过脂质过氧化，氨基酸氧化和DNA不可逆损伤直接作用于细胞，导致细胞死亡。[16]作为最强的氧化剂之一，它的毒性极高。三氧疗法包括制备三氧（最大浓度为5％）和氧气（最小浓度为95％）的临时混合物，即所谓的医用三氧（MO）。MO具有多种作用，并且已作为非常规医学实践应用于多种病理。[17]可以通过将MO添加到患者血液样本中进行全身性给药，然后重新输注（自动血液输注）或将其添加到盐溶液中。也可以通过皮下/肌内注射，吸入或将皮肤或其他体腔（即直肠，鼻腔）暴露于含有MO的空气中进行局部给药。[18]三氧的生物作用主要由抗氧化剂系统介导。[19]三氧的抗炎，免疫调节和病毒作用及其对凝血和微循环改善的直接作用尤为重要。 行动机制 生化反应 MO在生物液体（尤其是血液）内与多种底物发生反应，涉及多种代谢途径。这些复杂的反应很快发生，MO的半衰期仅持续数毫秒。MO主要与多不饱和脂肪酸反应，与白蛋白结合并存在于大多数脂质和磷脂中，还与抗氧化剂，蛋白质和碳水化合物发生反应。[20] MO的大多数都参与“多不饱和脂肪酸加成双碳键”的反应，即“Criegée反应”。[20]该反应涉及伯氮氧化物的形成，其分裂成脂质过氧化产物，其结构为α-羟基氢过氧化物及其醛。脂质过氧化产物的氧化能力低于其他过氧化物，在水溶液中它被降解为过氧化氢，一种活性氧。在此过程中形成的醛中，活性最高的是4-羟基-2,3反式壬烯，这是细胞信号转导的基础，它通过以受控方式上调生物体众多细胞上的抗氧化剂系统来实现。[21]反应的级联以MO的耗尽而结束。换句话说，三氧是一个不稳定的分子，会引起氧化反应，但是如果给予适当的控制（即MO），它会产生“可控的瞬时氧化应激”，从而刺激细胞的抗氧化系统。这是一个悖论，即具有氧化活性的分子可能是具有多种代谢作用的复杂抗氧化剂机制的基础，如[图1]所示。[22] 图片 图1：氧-三氧的生物效应 注：LOP：脂质过氧化产物；NO：一氧化氮；O 3：三氧；ROS：活性氧。改编自Bocci等。 抗炎和免疫 调节作用MO的抗炎和免疫调节作用是通过激活或抑制参与全身性炎症的不同分子途径来表达的。例如，MO抑制核因子-κB（NF-κB）通路，其活化促进促炎细胞因子基因（如肿瘤坏死因子-α，IL-1β，IL-8）的转录。[23]因此，可以在全身性降低炎症参数（例如IL-1）中找到MO治疗抗炎功效的根本原因。[24]另一方面，MO刺激核因子红系2相关因子2通路的激活，[25]一种细胞内转录因子，与编码抗氧化剂酶（例如超氧化物歧化酶，过氧化氢酶和血红素加氧酶-1）的抗氧化反应元件的核区域结合。血红素加氧酶-1是一种微粒体酶，可催化血红素的降解并产生一氧化碳，这是NF-κB途径的另一种抑制剂。[26]此外，血红素加氧酶-1直接激活抗炎细胞因子，[25]并增加内皮祖细胞的数量。[27]，[28]鉴于上述原因，人们可能想知道三氧是否具有免疫抑制作用。相反，除抗生素治疗外，三氧的应用还可以通过降低脂多糖诱导的NF-κB过表达而对肺部败血病产生保护作用。[16] ，[29]然而，尽管一些研究已经进行了评估脓毒症三氧的影响，未发现任何明显的好处。[30]，[31]，[32] 对微循环的影响 MO通常在微循环受损的地方使用，例如在外周动脉病（即糖尿病足或全身性硬化症）中。[33]三氧疗法可改善灌注较差区域的血流，促进血运重建，血管顺应性，流变学和血液组织气体交换。如果毛细血管损伤尚未引起严重的毛细血管丢失，可通过使用光学探针的视频毛细血管镜和三维毛细血管床框架的修复来评估血运重建[28]。[32]血运重建依赖于非混沌的新血管生成，由于过氧化氢的产生增加，血管内皮生长因子的适当合成有利于血管再生。[34]另外，MO诱导一氧化氮合酶，从而形成一氧化氮和其他活性氮物质。活性氮起着心血管系统生理信号尤其是血管舒张机制的调节剂的核心作用。一氧化氮还充当神经调节剂，并抑制血小板聚集，白细胞血管粘附和平滑肌细胞增殖。[35]在红血球水平上，由MO确定的分子途径导致2，3-二磷酸甘油酸酯的浓度增加，这决定了氧合血红蛋白的解离曲线的右移，因此增加了氧向周围组织的交换。另外，暂时的脂质过氧化作用使红细胞膜更易变形。因此，在较小的毛细血管中，红细胞而不是无序移动，而是自我排列并沿着血管轴行进，排列成一堆（Fahraeus-Lindquist效应）并促进代谢交换。[36]MO通过降低组织纤溶酶原激活因子的产生并诱导更大量的其抑制剂，在造粒和愈合过程中具有有益的作用，有利于纤维蛋白溶解过程而不是纤维蛋白沉积过程。[37] MO对微循环损害的最终结果是有利于微循环和气体交换的再生（通过增加血流量，降低血液粘度和血小板凝集，减少红细胞变形和氧释放），同时减少血栓形成和纤维化过程。 病毒作用 三氧可以直接灭活某些病毒。为了成功穿透细胞，各种病毒（例如，甲型肝炎，人类免疫缺陷病毒，埃博拉病毒）要求膜糖蛋白具有还原形式的巯基。埃博拉病毒在被膜上有一个富含半胱氨酸的区域，其改变阻止了该病毒的生长特性。[38]三氧可以在体外永久氧化半胱氨酸的硫醇残基。[39]抗体内埃博拉病毒的三氧也已在体内进行了测试，结果令人鼓舞，但样品数量有限。[40] COVID-19治疗中的三氧 MO可以在各种水平上对患有COVID-19的患者发挥有益作用。为了促进在COVID-19中使用三氧疗法，外周血管疾病[41]和糖尿病性视网膜病变[42]中的微血管损伤与微血管（小动脉，毛细血管前小动脉，毛细血管，毛细血管后小静脉和小静脉）在COVID-19中对肺水平的损害。后者可通过对肺部和扩大的肺血管进行CT成像，然后突然缩小其口径来证明[43]。以及微血栓和毛细血管动脉瘤的病理发现。所有这些疾病均具有微出血，微血栓，微动脉瘤，毛细血管周围和组织水肿的血管特征，如通过带光学探针的视频毛细血管镜检查和尸检结果所证实。先前已经讨论了MO对微循环的作用，包括有组织的新血管生成，血流量增加，血液粘度降低和血小板凝集以及红细胞变形能力和气体交换增加。总体而言，MO疗法在糖尿病足，营养性或压力性溃疡，全身性硬化症方面具有出色的益处。[17]，[33]，[34]在COVID-19肺炎和其他实质中，可通过早期MO自动血液输注获得减少微循环缺血性出血出血的积极反应。这些积极的反应可以通过增加表面活性剂的产量和肺泡的弹性，以及通过减少内皮细胞的损害，通过减少血小板粘附和通过阻止凝血级联来阻止微血栓形成来介导。[44]此外，通过减少深静脉血栓的形成和随之而来的肺栓塞，这种作用也将发生在外周水平。微小血栓和大血栓都会导致肺分流和肺动脉高压的形成，这是通气治疗难治的低氧血症的典型特征。[45]据我们所知，尚未发表有关COVID-19中肺动脉高压的发展或其在有肺动脉高压病史的患者中的严重程度的研究。在作者看来，MO不应在晚期微血管肺损伤伴大量毛细血管丢失的情况下使用，类似于在系统性硬化合并肺动脉高压的情况下进行[46]。在这种情况下，三氧可以确定肺动脉高压患者的肺损伤，炎症和水肿恶化，[47]或由于毛细血管丢失而无效。然而，在患有慢性阻塞性支气管炎的患者中，通过MO自血输注观察到了抗低氧作用。[48]此外，在具有健康肺部的动物模型中，由于三氧能够刺激肺交感神经系统并在肺水平上阻断对乙酰胆碱和P物质的微血管反应，因此三氧似乎对肺水肿的发生具有保护作用。。[49]有趣的是，当应用于患有严重呼吸功能不全，需要长期长期正向呼气末正压的机械通气（如在严重的COVID-19肺炎中）时，吸入三氧可改善肺中的气体交换，增加表面活性剂的产生一小部分患者的肺顺应性。[44] MO自动血液输注的另一个潜在好处可能是在COVID-19中呼吸衰竭，弥散性血管内凝血和多器官衰竭的发病机理中的“细胞因子风暴”。三氧在脓毒性肺损伤中的保护性免疫调节作用已在前面进行了讨论。“细胞因子风暴”的血液动力学后果类似于中毒性休克。[50]在中毒性休克中，如在败血性休克中一样，微循环异常是主要特征，与全身血流动力学无关，在非幸存者中更为严重。[51]因此，尽管使用血管加压药纠正了全身血液动力学变量，微循环改变仍可能持续。[52]在鼠模型中，三氧预处理在降低脂多糖诱导的内毒素休克和氧化应激过程中降低肿瘤坏死因子-α水平方面被证明与地塞米松一样有效。[31]除了原发性“细胞因子风暴”外，COVID-19患者中普遍存在超级感染和继发性败血性休克。[31] ，[53]三氧同时具有直接杀菌作用，通过脂质过氧化产物和反应性氧物质，[54]和间接一个，通过增加中性粒细胞趋化性和髓过氧化物酶活性。[55]因此，MO既可以减少“细胞因子风暴”引起的微循环改变，又可以减少细菌感染和败血性休克的发生。 像埃博拉病毒一样，三氧的另一个潜在作用是使冠状病毒感染客人细胞所需的刺突蛋白失活。刺突蛋白富含被三氧永久氧化的半胱氨酸残基，这些残基在病毒株进化过程中得以保留。[56]因此，SARS-CoV-2可能在病毒血症阶段（如果通过自体血液输注尽早给药）和健康载体定殖的定殖鼻咽粘膜水平被三氧介导的氧化作用灭活。[57] 迄今为止，仅进行了一项有关严重COVID-19相关性肺炎患者接受三氧治疗的临床试验（NCT04370223）。初步数据显示，与接受支持治疗的患者相比，接受MO治疗的患者既有较短的临床改善时间，也有较高比例的14天临床改善患者。[58]然而，这是一个单中心研究，招募了很少的患者，需要更大的随机临床试验。另一方面，已经进行了有关高压氧治疗的三项试验（NCT04370223，NCT04343183和NCT04332081）。该初步数据表明高压氧疗法在COVID-19中的潜在益处。[59]这一发现也是令人感兴趣的，因为在小鼠肺损伤模型中，高压氧治疗和MO的结合被证明比高压氧治疗对血清IL-1β，肺谷胱甘肽贮藏和组织学结果更有效。[29] 三氧疗法的禁忌症 关于MO全身治疗，有一些禁忌症和警告。首先，由于其氧化作用，MO不应直接在血液中给药，也不应与盐溶液混合于其他药物溶液中。第二，没有关于三氧疗法和怀孕的研究。因此在这种情况下应避免使用。另一个绝对禁忌症是全身给药中的6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症，[60]有关抗疟疾的相同警告。[61]如鼠模型所示，甲亢患者的MO给药可能对肺有害。[62] 结论 通过自动血液输注在COVID-19中辅助使用三氧疗法可以更好地为组织充氧，减少肺部炎症并调节免疫反应，避免“细胞因子风暴”，减慢病毒生长，调节肺微循环并避免或与周围动脉病变类似，可以通过对比内皮损伤来减缓血管肥大和随之而来的充血，尤其是在初期。为了避免或限制插管的使用，必须与其他目前可用的治疗方法相结合，最终可以缩短治愈时间，并有可能在重症监护室中进行更大范围的更换，这是迄今为止的真正限制因素。 如果不能进行自动血液输注，可以通过在盐溶液或直肠输注液中稀释来递送MO。可以进行鼻内应用以使无症状携带者中的定殖SARS-CoV2失活。此外，由于没有主要的副作用，并且可以与其他疗法协同作用，鉴于它易于执行且成本低廉，因此它是家庭护理中必不可少的疗法。三氧疗法被认为是可行的，具有成本效益的，并且易于等待辅助疗法的合成，或者等待疫苗的开发。
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